奥密克戎重组毒株XE闪现，和重组突变有什么不同，我们应该担心什么？

奥密克戎重组毒株XE闪现，和重组突变有什么不同，我们应该担心什么？

2022年的春天已经到来，但是对于很多人来说，似乎疫情的春天还没有到来。

根据美国约翰霍普金斯大学的新冠肺炎疫情数据，截至2022年4月6日，全球累计新冠肺炎确诊病例接近5亿，死亡人数约615万。从增长曲线看，2022年1月和2月全球新增确诊病例激增，增幅远高于前几轮峰值。一周累计新诊断病例数达到2300万。相比之下，在2021年的夏秋季节，当Delta突变株达到顶峰时，一周内新增感染人数最多为500万。

全球新增病例的剧增与各国防疫政策逐步放开有关，但更重要的原因是新一代毒株奥米克隆传播速度比德尔塔快，隐蔽性强。更糟糕的是，奥米克隆本身也在不断进化。在短时间内，其亚种菌株BA.2逐渐超过原始菌株BA.1，成为许多地区的优势菌株。BA.2目前在上海比较流行。

中国国家传染病中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文泓指出，奥米克隆已经发展到第二代，BA.2的R0值(基础感染数)可以达到9.5，也就是说一个人可以传染给10个人。这也意味着病毒的传播力几乎是前期的3-5倍。根据世卫组织的最新报告，目前，奥米克隆是世界上占主导地位的国家。在所有上传的菌株基因序列中，Omicron占99.7%，其中BA.2占所有测序病例的近86%。

与此同时，坏消息不断。最近，世卫组织对奥米克隆的一种新变种XE发出警告，这种变种是由BA.1和Ba.2重组而成的变种，据该组织称，XE的传播力可能比BA.2高10%

这是否意味着出现了前所未有的“超级菌株”？疫情第三年，当新冠肺炎不断进行适应性进化，试图绕过人体免疫屏障，我们该如何科学理性应对？

和重组突变有什么不同？

重组XE变体首先在英国发现，并于2022年1月19日首次检测到。截至3月25日，英国已发现637例XE病例。根据英国健康安全局(ukh SCA)3月25日发布的报告，一些早期数据显示，XE的平均感染率比BA高约9.8%，2这些病例分布在英格兰各地，主要集中在英格兰东部、伦敦和英格兰东南部，而且数量还在增加。然而，该报告也强调，发现的XE病例数量太少，无法按地区进行分析。UKHSA首席医学顾问苏珊·霍普金斯(Susan Hopkins)也表示，到目前为止，还没有足够的证据得出关于XE传染性、致病性或疫苗有效性的相关结论。“也就是说，现在还无法确认这个变种是否会成为真正的优势菌株。”

目前英国的优势毒株为Omicron BA.2，自2月以来，BA.2已占英格兰约93.7%的病例，在东南部最为流行，占当地感染者的96.4%。

基因测序结果表明，XE的基因片段一小部分来自Omicron中的原始毒株BA.1，其余大部分来自BA.2，尤其是病毒-宿主结合的关键位点S蛋白的基因。因此，根据初步研究，从病毒的结构来看，其传播特性与BA.2更接近，感染者症状与BA.2相似，此外，XE中还有3个突变是BA.1和BA.2基因序列中未发现的。

对于重组变种，大众可能比较陌生。以前被WHO列为VOC(值得关注)的α、β、δ，现在的奥米克隆，都是突变株，也就是原始株经过一代代的进化。每一代菌株都与上一代有明显不同的基因序列，特别是在一些有趣的点上，所以它们的生物学特性也有很大的不同。

但是重组菌株不同于突变菌株。香港大学病毒学家金东燕向《中国新闻周刊》解释说，重组毒株诞生的条件“非常苛刻”。只有当两个菌株同时感染一个细胞，并且两个菌株在细胞中都有活性时，重组菌株才有可能。“这个概率本身就很小，因为即使两次感染的间隔时间稍微长一点，假设一个人先感染了BA.1，身体的免疫系统很快就会产生抗体，等到感染BA.2的时候，BA.1可能已经被杀死了。”

中德病毒学家、埃森大学医学院病毒学研究所教授卢·纪萌也向《中国新闻周刊》解释说，只有当感染新冠肺炎病毒的人数达到“非常非常大的基数”，也就是奥米克隆遍布全球时，才有可能出现这种重组变体。以前病毒的传播力没那么强，一个人同时感染不同毒株的概率比较小。而且这种重组不仅要形成可识别的稳定变异体，还要感染下一个人。

世卫组织紧急卫生规划执行主任迈克·瑞安(Mike Ryan)指出，病毒传播得越多，改变的概率就越大。”重组变体的可能性一直摆在桌面上.”他说。

卢认为，目前我们对XE的认识还知之甚少，一些初步的实验室数据还不能反映其在现实世界中的传播能力，尤其是与BA相比的优势2在他看来，XE成为新的优势菌株的可能性“并不大”，因为它是现有两个Omicron亚型菌株的组合，“所谓的突变也是原始突变”。过一段时间，当欧美大部分人已经感染了奥米克隆，就会产生相应的抗体，XE就很难再突破和逃脱这种抗体了。“相当于它的后期开发，但实际上没有优势。”

金东延还指出，XE可以说是BA.1和Ba.2的“孪生兄弟”，它是奥米克龙两个亚种的杂交，因此与两个亚种都非常相似。奥米克隆能成为世界上的优势菌株，是数百种突变体中自然选择的结果。XE只是它的后代之一。“有没有可能它的子孙比它强很多？可能性不算太高。”就像BA.2最初在欧洲流行一样，法国卫生部长奥利维耶·弗兰(Olivier Véran)曾理性地表示，它不会改变游戏规则。

世卫组织指出，XE重组变异体仍将被归类为奥米克隆变异体之一，直到检测到“在传播和疾病特征(包括严重程度)方面存在显著差异”。

目前，除XE外，英国还发现了另外两种重组变异体:XF和XD，两者都是Delta和BA的重组变异体1其中，英国已发现38例XF，但自2月中旬以来未发现新病例。XD主要在法国传播。英国伦敦帝国理工学院病毒学家汤姆·皮科克(Tom Peacock)指出，XD可能比XE更令人担忧。已在德国、荷兰和丹麦发现，包含来自δ的结构蛋白。“如果这些重组变异体中的任何一个的传播力与亲本菌株有很大差异，就可能是XD。”他说。

在卢看来，从理论上讲，与XE相比，奥米克隆和Delta的重组变异体更有可能成为优势菌株，因为当大多数人都有针对奥米克隆的抗体时，如果有新的变异体与Delta结合，就有可能绕过奥米克隆在人体内引起的抗体反应。但他强调，目前，XF和XD的相关病例还很少，说明还没有扩散。事实上，仅凭病毒的结构和基因序列，很难预测病毒未来是否会成为优势毒株。

他进一步解释说，预测新冠肺炎变种是否会成为优势毒株是一个复杂的流行病学问题。随着新冠肺炎的继续蔓延，未来可能会出现越来越多的重组变种。很多时候，一个偶然事件的发生会影响整个疫情的走向。所以要根据病毒的动态传播来判断，比如奥米克隆未来在各个国家的传播速度有多快，抗体在人体内会如何产生。“我们可以通过监测不同新冠肺炎变种的基因片段来分析病毒传播的历史，但我们往往很难预测未来。”

至于XE，奥米克隆亚种BA.1和BA.2的重组变异体，卢指出，至少需要两个星期才能有明确的答案。

病毒进化的趋势是什么？

流行病学家和病毒学家都知道重组变体并不新鲜。

UKHSA首席医学顾问Susan Hopkins教授提醒人们关注XE，并表示在迄今为止的新冠肺炎疫情过程中，已经发现了几种重组变异体，这并不罕见。像许多其他变种一样，它们中的大多数很快就会消失。

自新疫情以来，位于美国亚特兰大的埃默里-UGA流感研究和监测卓越中心一直是监测新冠肺炎在该国演变的重要哨点。在研究了超过53.7万个基因组后，该中心的许多流行病学家发现，只有1175个含有重组证据的病毒序列可以被检测到，仅占所有基因组的0.2%。根据模型估计，英美最多只有5%的菌株是重组变异体。也就是说，在新冠肺炎的进化过程中，优胜劣汰留下的重组变种非常罕见。这一观察也解释了为什么公众以前很少在新冠肺炎看到重组变异体的报道。

“新冠肺炎的重组和突变无时无刻不在发生.”金东延观察到，自疫情爆发以来，出现了数千个突变株和数百个重组株，其中大部分都是昙花一现，悄然消失。真正自然筛选出来的VOCs中，从Alpha到Omicron，都是突变菌株，不是重组菌株。事实上，重组菌株都没有留下。“为什么会这样？因为重组变异体是近亲繁殖，所以它的传播特性与亲株相比不能有太大变化，也就是说，孙悟空根本跳不出如来的手掌心。”

金东延指出，病毒进化的方向一定是分化，即通过获得一种不同于以往变种的“新特性”，可以绕过人类已经建立的免疫屏障，提高存活率和传播力。最典型的就是奥米克隆。

“也就是说，免疫原性发生了根本性的变化。”卢说，奥米克隆的典型特征是其强大的突破传染性。换句话说，以新冠肺炎原始菌株为模板的疫苗产生的抗体对奥米克隆几乎没有影响。

如果我们看看新冠肺炎的整个进化史，我们可以更清楚地认识到它的特殊性。卢解释说，最早的原始毒株，β、γ、δ都可以归为同一个血清型，也就是说，可以从免疫学角度而不是基因角度对病毒进行分类。相同的血清型意味着这些不同的变异体产生的抗体血清是相同的，所以疫苗对它们的效力是接近的。但奥米克隆是另一种血清型。根据新型冠状病毒的进化树，奥米克隆的这个分支与其他分支相距甚远。

“事实上，现在我们不知道它的来源。它不是从Delta进化而来的。我唯一知道的是，预料不到的事情出现在奥米克隆，”

金东延表示，新冠肺炎的整体演变趋势一定是朝着传播性更强但致病性更弱的方向发展。在人类和病毒相互斗争的过程中，他们在共同进化。人类通过接种疫苗不断获得抗体，病毒为了生存也试图绕过抗体，适应性会越来越强。“随着这场游戏的继续，总会有新的显性变异菌株取代奥米克隆，就像奥米克隆取代德尔塔一样。这是病毒进化的自然规律，也是时间问题。”

优势菌株的特征是什么？鲁指出，它能逃避人体免疫反应的一部分，特别是抗体的逃避，而且它必须具有更强的传播力。另外，从最近几个优势毒株的演变来看，越来越接近上呼吸道感染，在这里可以产生大量的病毒，并通过呼吸传播出去，从而造成气溶胶传播的概率更大。总体而言，免疫逃逸、传播方式和感染部位，这三个组合对于新冠肺炎的适应性生存非常重要。

加强基因组监测很重要。

对于人类来说，及时掌握病毒的进化趋势非常重要。但如果很难准确预测优势菌株何时出现，人类又能怎么办呢？

从某种意义上说，变种的出现给我们敲响了警钟。世卫组织流感病毒分子诊断工作组专家、香港大学公共卫生学院教授潘烈文等人对今年2月赴港旅客中检出的BA.1和BA.2重组变异体进行了研究。这不是XE，是一个新变种，但只在两个病例中发现，没有形成社区传播。潘烈文指出，虽然目前的全球监测数据显示，重组变异体可能只有零星病例，但这种重组的潜在影响不容小觑。需要注意的是，同源重组在动物和其他人类冠状病毒中非常普遍，一些重组事件可以产生更强毒力的毒株，这迫切需要在全球范围内对新冠肺炎进行长期基因组监测。

卢还指出，虽然不必对XE的出现感到恐慌，但仍有必要对其基因序列以及其他重组菌株和突变体保持持续监测。这次在英国最早发现XE，并不代表它的源头在英国，很可能只是因为英国拥有世界上最强大的病毒变异监测系统，所以能更及时地被识别出来。甚至更早，英国是世界上第一个发现新冠肺炎变种α(b . 1 . 1 . 7)的国家。

为了对新冠肺炎样本的全基因组进行大规模快速测序，并更快地识别新的变异体，新冠肺炎基因组联盟(COG-UK)于2020年4月成立。政府投资2000万英镑，汇集了全国四大公共卫生机构、几所地区大学的分子生物学中心和大型测序中心。2021年初，G2P-英国国家病毒学联盟在英国成立，该联盟与COG-UK合作，研究新的变种是否会传播更快，导致更严重的疾病，并影响疫苗的有效性。

G2P-英国联合负责人之一、伦敦大学国王学院传染病教授迈克尔·马利姆(Michael Malim)在接受媒体采访时表示，一旦确定某个新变种值得关注，我们就在实验室合成这种新变种的病毒颗粒，并在模型中测试病毒对疫苗抗体和自然感染抗体的敏感性。“从知道关注哪个序列到获得这些结果大约需要两到三周的时间，所以我们很快就会知道变异体可能在基因序列的哪个位置突破疫苗接种。”

这就是监测系统的现实意义所在——通过监测实现对新冠肺炎疫情的快速反应，为疫苗的及时更新提供决策支持。根据全球新冠肺炎基因序列共享数据库GISAID和GenBank的数据，截至2021年1月14日，英国已有超过15万个病毒样本被测序，几乎是全球所有国家的一半。在英国，这相当于约10%的阳性病例覆盖率。研究表明，在其他国家，阳性病例的基因测序率在1%-5%之间。具体来说，不同国家之间差异很大。例如，美国在病毒变异监测方面只能排在世界第43位。

菲利普·费伯(Phillip Febbo)是美国Illumina公司的首席医疗官，该公司以领先的基因测序技术而闻名。在一项研究中，Febbo通过模型估计发现，以5%的比例定期对社区中的阳性病例进行基因抽样，可以有效识别患病率为0.1% ~ 1%的新变异。“正如我们在英国看到的那样，一旦变异的患病率超过1%，就几乎没有机会遏制它们了。”他写了这个。

专家指出，英国的经验值得其他国家推广，尤其是其阳性病例基因组取样机制。在鲁看来，一个系统的监督机制的建设不是一天两天就能完成的。它需要一个过程，也需要足够的实验室，高通量的基因测序设备，经过专业培训的人员和资金，以及相应的规章制度和数据库。现在很多国家都放松了防疫政策，病毒和人的相互作用变得更加频繁和复杂，共同进化也会加快。在这个过程中，基因组监测将成为不可或缺的一部分。

目前，世卫组织已将基因组监测作为全球防疫的优先事项，呼吁各国继续加强病毒监测能力。但随着全球多国重新开放，防疫措施解除，针对病毒的基因检测越来越少。世卫组织对这一现象表示关注，并警告说这种做法是不可取的。“数据变得越来越不具代表性，越来越不及时，越来越不可靠。这限制了我们追踪病毒在哪里、如何传播以及如何演变的能力。信息分析对于有效结束疫情的紧急阶段仍然至关重要。”世卫组织总干事谭德赛说。

老年人是我国防疫的主要短板。

面对越来越狡猾的病毒，专家指出，各国下一阶段的防疫工作已经非常明确:尽快为免疫缺陷的老年人和高危人群接种疫苗。3月30日，世卫组织发布了最新计划“战略准备、准备和应对计划”，以结束全球新冠肺炎紧急状态。该计划最重要的一点是呼吁所有国家继续推广疫苗接种。

金东延推测，由于感染条件苛刻，未接种疫苗的人体内可能大概率诞生重组变异体。“如果你接种过疫苗，感染了第一个毒株，很快就会产生很多抗体，至少短时间内不会马上感染第二个同源毒株。”他解释道。

专家指出，对中国来说，最大的短板是老年人的疫苗接种障碍。3月18日，在国新办举行的疫情防控新闻发布会上，有媒体提问“中国有多少80岁及以上老人接种了一剂、二剂、三剂疫苗？”国家卫健委副主任曾益新回答:“这个问题非常关键，非常重要。”

据曾益新介绍，截至3月17日，全国80岁以上老年人只有50.7%的人完成了全程接种，只有19.7%的人完成了加强免疫，这个比例还是比较低的。在中国，60岁以上人口有2.64亿，其中5200万人(约20%)没有完成整个疫苗接种过程。

早在2021年11月底，中国未完成全程疫苗接种的老年人约为5000万，相当于一个中等国家的人口。在去年11月30日的国新办联防联控新闻发布会上，国家卫健委科技发展中心主任郑中伟就对此发出警告。他说，如果这5000万人的疫苗接种不迅速推广，一旦放松管制，就会出现严重的疾病和死亡，造成重大的社会问题。

曾益新在3月18日的新闻发布会上指出，老年人的免疫功能比年轻人弱，大多数人都有各种基础疾病。一旦感染新冠肺炎，患重病和死亡的风险比年轻人高得多。在他看来，扬州疫情和香港疫情就是两个典型的教训。2021年8月，扬州感染病例1388例。由于老年人多，重症病例发生率相对较高。60岁以上老年人重症病例67例，其中65例未接种或未完成全程接种。但最近香港疫情中，接种疫苗的人死亡率为0.04%，未接种疫苗或全程未接种疫苗的人死亡率为1.25%，相差数倍。在香港这次疫情中，90%的死者是老年人。“从这两个例子可以得出两个结论:接种疫苗对预防重症和死亡有很好的保护作用。此外，老年人和患有基础疾病的人最需要保护和接种疫苗。”他说。

郑中伟还提醒，在一些省市，80岁以上老人的疫苗接种率不到30%，70岁以上老人不到50%。很多老年人认为呆在家里或者偏远农村会降低感染风险，这是一种误解。随着接种疫苗的年轻人比例越来越大，如果感染会比较轻微或无症状。节假日和老人团聚，完全有把病毒带回家感染老人的风险。因此，我们必须确保所有老年人都有联系。

金东燕指出，老年人接种疫苗后，体内的抗体很容易减毒。因此，在未来，这些最脆弱的人群应该经常进行抗体检测。”当他们的抗体很弱时，他们应该再打一针.”